阿兹夫定暂无 III 期数据正式见刊，临床用药该注意什么？ 世界速读

最近，国产新冠口服抗病毒药物阿兹夫定正逐渐在临床铺开，被越来越多医生和患者选择。 目前，阿兹夫定的相关研究进展如何？临床应用中，又该注意哪些问题？

2022 年 7 月 25 日，国家药监局附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定（azvudine）片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请，可用于治疗普通型新冠肺炎成年患者。

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国家药监局官网截图

在此之前，阿兹夫定是一款被附条件批准应用于成年HIV-1 感染患者的口服双靶点核苷类抗病毒药物，在体外对 HIV、HCV、EV71 和 HBV 等具有显著和广谱的抗病毒作用，并在治疗 HIV 感染的 II 期临床试验展现出良好的疗效和安全性。

新冠病毒是一种典型的包膜单链阳性 RNA 病毒，RNA 合成需要以核苷和核苷酸为原料。核苷类抗病毒药物可以通过模仿天然核苷进入宿主细胞，再通过激酶的催化作用转化为三磷酸核苷，并在病毒 RNA 合成过程中嵌入病毒 RNA 中，导致病毒 RNA 链合成终止，以此来抑制病毒的复制。

基于以上理论，自 2020 年开始，研发团队开始探索阿兹夫定用于治疗新冠的可能性。

一项纳入 20 名轻度和普通新冠患者的随机对照临床试验显示，阿兹夫定治疗组首次转阴的平均时间为 2.6 天，短于对照组的 5.6 天；阿兹夫定治疗组没有不良事件发生，对照组有 3 起不良事件报告。

另一项同情用药的随机单臂临床试验表明，口服阿兹夫定治愈了所有 31 名新冠患者，核酸转阴时间为 3.29 ± 2.22 天，5 名患者出现轻微和短暂的头晕、恶心。

可以看到，在小样本研究中，阿兹夫定初步展现出一定潜能。不过，想要科学地评价一款药物的有效性，III 期临床试验不可或缺。

最近，阿兹夫定在巴西进行的两项 III 期临床试验结果以预印本形式发布论文，分别针对轻症（mild）和中症（moderate）新冠感染者。

有媒体报道称，两项研究证实阿兹夫定「可显著缩短轻、中度 SARS-CoV-2 感染患者的核酸转阴时间、加快病毒消除、显著降低病毒载量、减轻患者症状、缩短病程，且安全性良好、对患者肝肾功能无显著影响，安全有效。」

两篇预印本论文分别讲了什么？

先来看轻症研究。共纳入 321 名 18～65 岁患者，最终 281 名成功完成治疗。

其中，143 人为阿兹夫定组，每日服用 5mg 阿兹夫定+基础治疗；138 人为对照组，服用安慰剂+基础治疗。在整个治疗期间，患者每 48 小时接受一次核酸检测分析，CT 值 ≤37 被认为是阳性。

研究的主要终点结果显示，在临床改善方面，参考 WHO 临床进展量表，阿兹夫定组在临床出院时得分为 1 的比例为 2.0%，98% 的得分为 0；与安慰剂组在出院时得分为 1 的比例是 2.2%，97.8% 的得分为 0。二者之间没有统计学差异。

也就是说，这项研究没有达到设置的主要终点。

WHO 临床进展量表（图源：参考资料 1）

图源：媒体报道配图

研究还关注了不同治疗组的核酸转阴时间，结果表明，首次转阴时间安慰剂组为 8.27 天，阿兹夫定组为 5.55 天（p<0.001）；第二次转阴时间安慰剂组为 9.40 天，阿兹夫定组为 6.7 天（p<0.001）。

图源：参考资料 2

研究因此认为，尽管两组之间的最终症状改善得分没有显著差异，但阿兹夫定组出院（即连续两次核酸阴性）所需的时间明显更短。

再来看中症研究。共纳入 180 例患者，172 例完成治疗，7 人因疾病进展转入 ICU，1 人在完成治疗前退出。

172 人中，89 人在阿兹夫定组，83 人在对照组。观察手段和轻症研究相似，不过，中症研究中规定 RT-PCR 阳性为 CT 值 ≤30.5，这一点与轻症研究中的 CT 值 ≤37 有所不同。

研究的主要终点结果显示，出院时阿兹夫定组评分为 0.02±0.15，对照组评分为 0.11±0.31，两组差异有统计学差异（P=0.024）。

而在核酸转阴时间方面，与安慰剂组相比，阿兹夫定组核酸第一次转阴时间（6.24 VS 7.94 天，P=0.002）和第二次核酸转阴时间（7.73 VS 8.89 天，p=0.028）均显著缩短。

图源：参考资料 3

上述两篇文章公布后，立刻引发了不少关注。研究在一定程度上展现出阿兹夫定的有效性，不过，依然有声音指出了目前两篇预印本论文中可能存在的不足。

首先，作为 III 期临床研究，阿兹夫定纳入的试验人数相对较少，轻症组仅有 281 人，中症组有 172 人。 相比之下，另一款同为 RdRp 抑制剂的国产新冠药物 最近公布头对头试验中，研究就 入组 822 人。

其次，阿兹夫定在轻症患者的研究，实际上并未达到主要终点。在中症患者研究的主要终点，产生显著差异的评分精确到小数点后两位（出院时阿兹夫定组评分为 0.02±0.15，对照组评分为 0.11±0.31），而研究参照的 WHO 临床进展量表以整数进行评分，论文也暂未明确细化评分的标准；WHO 临床量表最低分为 0，但按照论文方差患者评分中存在负数。

除此之外，作为预印本论文，两篇文章都存在一些有待完善的细节。如感染者核酸转阴时间，轻症论文明确了天数为平均数，但中症论文对此没有作出详细说明；再如，两篇文章中对核酸阳性的判定标准也有所不同，中症为 CT 值 ≤30.5，轻症则为 CT 值 ≤37，但论文暂未对此给出说明。

2023 年 1 月 8 日，国家医保局发布消息，阿兹夫定作为新冠治疗药品参与医保药品目录谈判成功。

「最近一周来看，阿兹夫定在临床的应用还是比较多。」北大人民医院药剂科主管药师夏雨说。作为有条件批准上市的处方药，阿兹夫定说明书上适应症针对的是「普通型新冠肺炎成年患者」。

「普通型这一概念 依据的是 第九版诊疗方案。 」夏雨提到，在 最新 的第十版诊 疗方案 中， 已经没有了普通型的表述， 分 为轻型、中型、重型和危重型。「之前的普通型现在对照什么分型的患者，期待看到说明书也能尽快配套调整，为临床用药提供指导。」

图源：用药助手

而具体应用方面，夏雨表示，「不少医院一般是针对老年人等高危人群，如果转为重症的风险比较高，有医生会在轻症或无症状的时候就使用阿兹夫定，还有一些医院的 ICU 也会使用。」 夏雨介绍，除了医生主动开出处方外，还有一些已经通过种种渠道购得阿兹夫定的患者前来咨询。「门诊现在比较好开出来的就是阿兹夫定，一些线上药店也有销售，因此还有患者带着药来咨询该怎么吃，这在一定程度上也倒逼医生去主动学习。」

浙大一院之江急诊科副主任刘志海则表示，目前他所在的医院，阿兹夫定的应用较少。「从临床的直接反馈来看，可能医生们在使用时比较有顾虑。」

此前，中华医学会呼吸病学分会候任主委、中日医院副院长曹彬在分享「新冠感染药物治疗进展」时表示，「阿兹夫定作用机制不是特别清晰，临床研究结果目前还没有发表」，需要关注临床证据链。

1 月 5 日，北京市药学质量控制和改进中心针对阿兹夫定等新冠治疗药物发布用药警讯。不建议妊娠期和哺乳期患者使用阿兹夫定，重度肾功能不全、中重度肝功能不全和胰腺炎病史患者谨慎使用，同时注明该药物尚未对老年患者和儿童患者进行研究。

此外，还需注意与 P-gp 底物（如地高辛）、P-gp 抑制剂（如环孢素、克拉霉素、葡萄柚汁）和 P-gp 诱导剂（如利福平）等药物的相互作用。

图源：人民日报健康客户端

此前 2022 年 12 月 19 日，河南省药学会发布《阿兹夫定治疗新型冠状病毒肺炎河南药学专家共识》，同样不建议孕妇、哺乳期女性和儿童使用。

图源：人民日报健康客户端

夏雨同样指出，阿兹夫定需要注意生殖毒性问题。「现在的研究依然不明确近期受孕是否有影响，医生在临床上也很难给出具体的建议，比如服用后 3 个月妊娠是否可以？6 个月呢？」

根据 2022 年 6 月国家药品监督管理局药品审评中心对阿兹夫定的申请上市技术审评报告，该药物在遗传毒性方面「Ames 试验、CHL 染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阳性」，这意味着阿兹夫定具有让细胞内遗传物质发生突变的能力，从而存在潜在的致癌性和致畸性；而在生殖毒性方面，阿兹夫定在大鼠与兔的试验中显示生育力下降的影响和胚胎发育的潜在风险。

而在上述阿兹夫定最近公布的研究论文中，入组标准也排除了试验期间及试验结束后 6 个月内的孕妇或处于哺乳期或可能有生育计划的女性。

「在生殖毒性方面，目前我们还不清楚阿兹夫定的组织分布情况，是否会在精液中富集？会对卵子和精子产生怎样的影响？这些问题都需要持续关注。」夏雨说。目前，阿兹夫定还有 5 项与新冠相关的研究已注册，其中 2 项正在招募中。

「阿兹夫定是中国 1.1 类新药，数据目前只有中国有。目前药物相互作用还主要基于推测，临床医生很难判断什么情况下加强监测，什么情况下停止使用，很多门诊治疗的患者对说明书的认知也有差异。」夏雨说。

「希望能尽快有更多研究数据公布，建立药品数据库和查询工具，给临床医生提供更明确的用药指导。」

致谢：本文经遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌 专业审核

[1]https://www.who.int/docs/default-source/documents/emergencies/minimalcoreoutcomemeasure.pdf

[2]https://www.researchsquare.com/article/rs-2273694/v1

[3]https://www.researchsquare.com/article/rs-2273657/v1

[4]https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29%E4%B8%8A%E5%B8%82%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdf

本文来自微信公众号“丁香园”（ID：dingxiangwang），作者：丁香园 DXY，36氪经授权发布。